Nivel de LDL-C y mortalidad cardiovascular.

 

Dado que los efectos sobre los parámetros específicos fatales y no fatales parecen variar, un estudio1 reciente ha valorado si el nivel basal de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) está asociado con reducciones del riesgo de mortalidad total y  cardiovascular. La conclusión es que una reducción más intensiva del LDL-c, en comparación con una menos intensiva, estuvo relacionada con mayor reducción del riesgo de mortalidad total y cardiovascular en pacientes con niveles basales más altos de LDL-c. La asociación no se produjo cuando el nivel basal de LDL-c fue inferior a 100 mg/dL, lo que sugiere que el mayor beneficio se produce cuando los niveles basales son más altos.

Este meta-análisis realizó una búsqueda en las bases de datos Cochrane, MEDLINE, EMBASE, TCTMD, ClinicalTrials.gov hasta 2 febrero 2018 para identificar ensayos clínicos aleatorizados de estatinas, ezetimibe, y anticuerpos monoclonales inhibidores PCSK9. Los grupos de intervención se clasificaron como “más intensivo”, con intervención farmacológica más potente, y “menos intensivo”, menos potente, placebo ó grupo control. Los parámetros principales de medición fueron la mortalidad total y la mortalidad cardiovascular, con evaluación de las asociaciones con los parámetros primarios y los secundarios, que incluyen episodios adversos cardíacos principales (MACE). En el meta-análisis se incluyeron 34 ensayos clínicos, con 270.288 participantes de los que 136.299 recibieron reducción intensiva y 133.989 recibieron reducción menos intensiva.

La mortalidad por todas las causas fue menor con la terapia intensiva que con la terapia menos intensiva (7,08 % y 7,70 %, respectivamente, índice RR de 0.92), pero varió según el nivel basal de LDL-c. La meta-regresión mostró que la reducción más intensiva de LDL-c estuvo asociada con mayores reducciones de la mortalidad por todas las causas con niveles más altos de LDL-c basal, con un cambio del RR de 0.91 por cada 40 mg/dL de aumento en los niveles  basales de HDL-c, pero solamente cuando los niveles basales eran de más de 100 mg/dL.

En cuanto a la mortalidad cardiovascular fue menor con terapia más intensiva (3,48 % y 4,07 %, respectivamente, RR de 0.84), pero varió según el nivel basal de LDL-c. La meta-regresión mostró que la reducción más intensiva de LDL-c estuvo asociada con mayores reducciones de la mortalidad cardiovascular con niveles más altos de LDL-c basal, con un cambio del RR de 0.86 por cada 40 mg/dL de aumento en los niveles basales de HDL-c, pero solamente cuando los niveles basales eran de más de 100 mg/dL.

Los ensayos clínicos con niveles basales de LDL-c de 160 mg/dL ó más altos tenían las mayores reducciones en la mortalidad total (RR de 0.72, con 4,3 menor muertes por 1.000 personas-años). Una terapia más intensiva también estuvo asociada con mayores reducciones progresivas del riesgo con nivel más alto de LDL-c para el infarto de miocardio, revascularización, y MACE.

 

1. Navarese EP et al        JAMA  2018; 319(15): 1566-1579. doi:10.1001/jama.2018.2525

 

 

Cigarros, puros y pipa, riesgo de mortalidad.

 

Una cuestión planteada para investigar los riesgos de mortalidad asociados con el consumo anterior y actual de tabaco es conocer su relación con el uso de puros, pipa y cigarrillos, por lo que un estudio2 realizado en Estados Unidos ha observado esta asociación en una muestra de la población de ese país. Su conclusión es que este estudio proporciona más evidencia de que el uso exclusivo de puros, pipas y cigarrillos supone riesgos significativos de mortalidad.

En concreto, la cohorte de este estudio longitudinal contó con 357.420 participantes, con información demográfica (Current Population Study), del uso del tabaco (Tobacco Use Supplement) y de los datos de mortalidad (National Death Index) que solamente usaron cigarrillos, pipa ó puros. Los autores recogieron también datos sobre el uso actual y no diario, con estimaciones ajustadas para edad, sexo, raza/etnicidad, educación y año de la encuesta.

 Se comparó el riesgo de mortalidad con el uso, el aumento del riesgo de cáncer y el aumento del riesgo de mortalidad asociado con el uso de pipas, cigarros y cigarrillos tanto en fumadores diarios como no diarios. El parámetro principal de medición fue la mortalidad por todas las causas y por causa específica. La mayoría de los participantes que fumaban puros ó pipa era varón (79.3 %-98.0 %), y este porcentaje era del 46 % entre los fumadores actuales. Durante el seguimiento se produjeron 51.150 muertes.

Los fumadores actuales de exclusivamente cigarrillos tienen mayor riesgo de mortalidad que los nunca usuarios de tabaco, con índice de riesgo HR  de 1.98. En el caso de los fumadores exclusivos de puros, este riesgo HR es de 1.20. Los riesgos expresados en HR de morir de un cáncer relacionado con el tabaco son de 4.0 (solo cigarrillos), 1.61 (solo puros), y 1.58 (solo pipa), incluyendo los canceres concernidos vejiga, esófago, laringe, pulmón, cavidad oral y páncreas. Para terminar, entre los usuarios actuales no diarios se observaron asociaciones significativas con las muertes por cáncer de pulmón (HR de 6,24), cáncer oral (HR de 4,62), muerte circulatoria (HR de 1,43), muerte cardiovascular (HR de 1,24), ictus (HR de 1,39) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (HR de 7,66).

 

2. Christensen CH et al JAMA Intern Med  online 19 febrero 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2017.8625

 

 

Verubecestat en enfermedad de Alzheimer leve a moderada.

 

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la deposición de placas de amiloide-beta () en el cerebro, siendo el producido por la escisión secuencial de la proteína precursora del amiloide por la enzima escisora de la proteína precursora del amiloide de localización β (BACE-1) seguida por la γ-secretasa. El medicamento verubecestat es un inhibidor BACE-1 oral que reduce el nivel de en el liquido cerebroespinal de los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Un ensayo clínico3 aleatorizado, con cegamiento doble y controlado con placebo de 78 semanas ha evaluado este medicamento a dosis de 12 y 40 mg diarios en pacientes con diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer leve a moderado. Su conclusión es que el medicamento verubecestat no reduce el deterioro cognitivo ni funcional de estos pacientes, además de estar asociado a efectos adversos relacionados con el tratamiento.

Las variables principales de resultados fueron el cambio desde la línea de inicio hasta la semana 78 del índice de la escala ADAS-cog ( Alzheimer’s Disease Assessment Scale, con rango de 0 a 70, un índice más alto indica peor función) y del índice ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory, con rango de 0 hasta 78, un índice más bajo indica peor función).

En total hubo 1.958 pacientes, de los que  653 fueron asignados al azar para recibir 12 mg/día de verubecestat, 652 para recibir 40 mg/día del medicamento, y 653 para recibir placebo. El ensayo tuvo una finalización precoz por futilidad a la semana 50. El cambio promedio estimado del índice ADAS-cog fue de 7,9 con 12 mg, de 8,0 con 40 mg, y de 7,7 con placebo. Para el índice ADCS-ADL; estos valores fueron de -8,4 con 12 mg, de -8,2 con 40 mg y de -8,9 con placebo. Los efectos adversos fueron más habituales en los grupos con el medicamento que en el grupo placebo, incluyendo erupción, caídas y lesiones, alteración del sueño, ideación suicida, pérdida de peso y cambio del color del pelo.

 

3 .Egan MF et al N Engl J Med 2018; 378:1691-1703    DOI: 10.1056/NEJMoa1706441